1957年，三十二岁的水木茂正式出版了他的漫画处女作《火箭人》。50年代后半期开始，水木茂正式活跃于漫画界，他以水木茂、东真一郎、武取勇六、武良茂等笔名发表了多部漫画作品。当时日本的漫画还没有发展为现今的连载制，由于盛行租书，所以漫画书一般都是直接以单行本的方式发行，即使是少有的连载志也大多只是些以连载短篇故事为主的月刊。所以水木茂当年的稿筹可谓相当惊人，一本128页的单行本就有将近三万日元（相当于现在过百万）。
1959年，《鬼太郎》系列第一个故事《墓场鬼太郎》正式开始发表于出租漫画志《妖奇传》之后，该系列就独立成书。少年漫画月刊全盛期结束后，《少年SUNDAY》（小学馆）、《少年MAGAZINE》（讲谈社）等少年周刊相继出现，水木茂则依旧继续经营着他自己的两本单故事期刊《鬼太郎夜话》和《少年战记》。六十年代之后，彩色电影开始普及，出租漫画店和出租漫画出版社渐渐被淘汰，于是他转投小型出版社，直到六五年才正式加入当时漫画界主宰之一的讲谈社。首次在《别册少年MAGAZINE》发表《电视君》并夺取当年的讲谈社年度漫画大赏，也就是这一年，连载于《周刊少年MAGAZINE》的《鬼太郎》系列开始红遍了大街小巷。走红之后，水木茂因为稿约大增而成立工作室，拓植义春（后来以“不规则思考”漫画闻名）和池上辽一相继成为他的助理。
六八年《鬼太郎》系列第一次动画化（TV版），旋即造成一波相当轰动的《鬼太郎》热潮。水木茂因而成了当时最炙手可热的漫画家之一，最高峰时甚至有超过六本漫画在同一时间内连载！当中包括了《鬼太郎》（周刊少年MAGAZINE，讲谈社）、《河童三平》（周刊少年SUNDAY，小学馆）、《恶魔君――千年王国》（周刊少年JUMP，集英社）等等！作品分别在原本三足鼎力的三本期刊上同时连载的情况煞是有趣。
代表漫画作品
鬼太郎 恶魔君 河童三平
贷本漫画
ロケットマン （1957） 戦场の誓い （1958） 妖怪ラバン （1958） 怪奇猫娘 （1958） 地狱の水 （1958） 少年戦记 （1959~1960） 墓场鬼太郎 （1960~1964） 墓の町 （1961） 墓をほる男 （1961） 地底の足音 （1961）
自传性质作品
落第王 （1974） のんのんばあとオレ （1977） *台湾中译本：鬼婆婆与孩子王（远流出版、2009）,ISBN:978-957-32-6473-6 ほんまにオレはアホやろか （1978） ねぼけ人生 （1982） コミック昭和史（1988） 水木しげる伝（上） （2004） 水木しげる伝（中） （2004） 水木しげる伝（下） （2005） 水木サンの幸福论 （2007） 私はゲゲゲ 神秘家水木しげる伝 （2010）
战争经历作品
総员玉砕せよ！ （1973） トペトロとの50年 （2002）
妖怪相关著作
水木しげるの妖怪事典 （1981） 水木しげるの世界妖怪事典（1985） *台湾中译本：世界妖怪事典（晨星出版、2004）,ISBN:957-455-742-1 水木しげるの中国妖怪事典（1990） *台湾中译本：中国妖怪事典（晨星出版、2004）,ISBN:957-455-744-8 日本妖怪大全 （1994）*大陆代理：《图解日本妖怪大全（上）》、《图解日本妖怪大全（下）》（陕西师范大学出版社、2009年），ISBN: 9787561341230 、ISBN：9787561341230
历史人物作品
冲田総司（1986） 星をつかみそこねる男（1989） 猫楠 南方熊楠の生涯 （1996） 神秘家列伝 （2000)