1861年，奥兰被林肯总统派往西内华达州领地政府担任秘书。他陪着他，试图在木材业和采矿业发家致富，但失败了，于是转而以写文章为生。1862马克·吐温在内华达州弗吉尼亚城的一家报社工作。1863年开始用“马克·吐温”这个笔名。这个词是密西西比水手的行话，意思是“12英尺深”，意思是水足够深，船只可以畅通无阻地通过。1864年，他在旧金山结识了幽默家A·沃德和小说家B·哈特，得到了他们的鼓励和帮助，提高了写作技巧。1865在纽约某杂志发表幽默故事《卡拉韦拉斯县著名的跳蛙》。故事根据一个流传已久的传说，生动地展现了当时发展中的美国西部特有的幽默风格，并以其出色的口语风格，一举成名。从那以后，马克·吐温经常为报纸写幽默文章。1867年，马克·吐温以记者身份随一群游客在贵格会城游历欧洲和巴勒斯坦。他写的这篇报道后来被编成《傻瓜出国游》(1869)，嘲讽了欧洲的封建残余和宗教愚昧，讽刺了美国有钱游客的庸俗和无知。
1870年，马克·吐温与纽约州资本家的女儿奥利维亚·兰登结婚。关于这段婚姻对马克·吐温的影响，一直有两种意见:一种认为妻子成了他作品的检察官，阻碍了他发挥粗犷的才华；大多数人认为这段婚姻并不妨碍他的创作，反而相得益彰，很幸福。
马克·吐温婚后住在布法罗，自己编辑出版了《快报》，一年后因为亏了太多钱卖掉了。1872年出版了《艰难岁月》一书。书中反映了他在西部新开发地区的生活经历，记录了一些趣闻轶事，尤其是具有美国西部特色的幽默故事。1873年与理查德·沃纳合作出版了第一部小说《镀金时代》。这部小说讽刺了美国内战后资本主义快速发展时期社会投机和政治腐败的状况。它描述了两个著名的人物:塞勒斯上校彬彬有礼，慷慨好客。他虽然穷，却充满了轻松致富的幻想；迪尔华绥议员是一位政治家，充满仁义道德。事实上，他投机取巧，无所不用其极。这两个人物是“镀金时代”的精神体现。
1871年，马克·吐温搬到了康涅狄格州的哈特福德，他成了著名的作家和幽默的演说家。在接下来的20年里，他经常与一些文人交往，并受到他们的影响。这20年也是他创作的收获时期。1875马克·吐温应豪厄尔斯的邀请为《大西洋月刊》写了一篇文章。他写了七篇文章，讲述了他早年在密西西比河上当舵手的生活，然后把它们编成了一本书，叫做《密西西比河的过去》。以自传的形式，幽默的笔法，现实主义和浪漫主义的结合，这本书使密西西比河和河边城镇的生活生动感人。八年后，他回到家乡，把这本书扩展成《在密西西比河上》(1883)，其中特别有价值的是记录了他与舵手联合起来组成协会，与船长斗争以保护自己经济利益的事迹。从那以后，密西西比河和汉尼拔在家乡的童年常常成为他几部杰作的来源。
1876，小说《汤姆索亚历险记》。虽然这部小说是以密西西比河边的一个小镇为背景，但它受到任何年龄的读者的喜爱。书中写了很多关于淘气的汤姆、他的伙伴哈克伯格·芬恩以及汤姆的女朋友贝基·撒切尔的故事，其中很多都是作者的亲身经历，有很多符合儿童心理的有趣情节。这本书还讽刺了宗教的虚伪，但在最后，它说汤姆和哈克伯格发现他们是靠藏黄金致富的，哈克伯格被一个有钱的寡妇收养为养子，但这陷入了一个常规的模式。
马克·吐温的另一部重要小说《哈伯格·芬恩历险记》写于1876年，出版于1884年。这部小说受到了评论界的高度赞扬，受到了国内外读者的欢迎，同时也不断遭到封杀。英国诗人托托·艾略特称这部小说开创了英美新的文体，是“英语的新发现”。他还认为哈伯格·芬恩的形象是永恒的，可以和奥德修斯、浮士德、堂吉诃德、唐璜、哈姆雷特相提并论。美国小说家海明威说:“美国所有的文学都起源于马克·吐温的《哈伯格·芬恩历险记》。.....这是我们所有书中最好的一本书。”福克纳在20世纪50年代也表达了类似的观点。
马克·吐温于1889年出版的《亚瑟王宫廷的美国人》和《王子与穷孩子》(1881)都是以英国为背景讽刺封建制度和宗教的小说。
1894年，马克·吐温发表了《傻瓜威尔逊》，刻画了罗克西这个好斗的女奴形象。在这前后，他的家庭遭遇不幸:两个女儿因病去世，妻子的健康状况逐渐恶化；他破产了，因为他没有投资自动排字机。为了还清债务，他外出演讲，去了夏威夷、新西兰、澳大利亚、印度和南美洲。写于1897，《赤道之旅》讽刺谴责了帝国主义对殖民地人民的压迫。反对帝国主义成为他后来创作的中心思想。
1896出版的《圣女贞德传》描述了15世纪法国民族女英雄圣女贞德的一生。马克·吐温声称这是他最好也是最喜欢的一本书。在他的作品中，圣女贞德是人民的女英雄，是理想美德的化身。最终，她被查尔斯国王背叛，死于愚昧落后的教会之手。这是马克·吐温唯一一部不幽默的作品。他怕读者误解他的本意，所以发表时用了不同的笔名。
马克·吐温还清了所有的债务。1900 10在离开美国去欧洲生活了近十年后，他的家人回到了美国，受到了热烈的欢迎，成为了文艺界的领袖。1900之后出版的《准时》很多作品都没有失去锋芒。比如《致黑暗中的人》(1901)批判帝国主义及其工具传教士，歌颂中国义和团运动，为《芬斯顿将军》(1902)辩护，批判美国镇压菲律宾民族独立运动，还有《利奥·波尔德国王的独白》(1902)，痛斥比利时对刚果的非人道侵略。揭露俄国侵略的《沙皇的独白》(1905)，反对国内歧视和私刑处死黑人的《私刑的美国》，反对非正义战争的《战争祈祷》都是战斗性的作品。
1904年，他的妻子奥利维亚在意大利去世。马克·吐温也进入了他事业的最后阶段。他早期作品中对“人”的悲观，如《哈伯格·芬恩历险记》等，成为他部分作品的主旋律。中篇小说《败坏哈德莱堡的人》(1900)，散文《人怎么了》(1906)，故事《神秘访客》(1916)都有体现。他晚年最重要的作品是由他口述、他的秘书记录的自传。4月21910去世。
马克·吐温出身贫寒，通过写作变得富有和出名，但他的心始终和普通人在一起。1907年去英国接受牛津大学荣誉学位时，受到码头工人的欢迎。他认为这是最珍贵的爱，因为它来自“人民”和“我自己的阶级”。他的作品充满了对人民特别是被压迫被剥削人民的热爱，对伪君子、剥削者、压迫者的愤恨。他的幽默和作品中使用的语言是他对美国文学的贡献，两者都植根于人民。他最重要的创作源泉是密西西比河和他在河上的生活，因此他在美国被称为“文学中的林肯”。马克·吐温在中国也是一位受欢迎的作家。
马克·吐温作品中最受欢迎的是《哈伯格·芬恩历险记》。这部小说描述的事情发生在美国内战之前。作者通过一个名叫哈克贝里的白人男孩帮助黑奴吉姆逃跑的故事，描述了19世纪中叶美国中西部生活的方方面面，揭露和讽刺了美国文明社会的丑恶现实，尤其愤怒地谴责和批判了腐朽的蓄奴制度。作品的思想倾向集中在主人公哈克贝里身上。
哈克贝里从小就是一个无家可归的流浪儿。他没有开化，不用去教堂祈祷，不用穿体面的衣服，不用学那些优雅的礼仪。他喜欢独立生活。他是一个自由的孩子。后来，好心的道格拉斯寡妇收养了他，教他读书，送他上学，希望能教他做一个温柔得体的“模范”孩子，让他将来成为一个“文明人”。然而，哈克讨厌普通人枯燥的生活和虚伪的礼貌，认为住在他的保护者的房子里“太闷了”，简直是“终日受罪”。他不停地逃学，到树林里睡觉，说只要能“换换空气”，他宁愿去“地狱”。哈克对世人羡慕的上流社会评价不高。他不仅不想做一个体面的绅士，即使和“有地位的人”在一起，也会觉得浑身痒痒。他保持着身边一个单纯的孩子所特有的好奇和敏感，凭着自己的个人感觉判断正确与否，甚至质疑神圣的宗教信条:“如果一个人可以祈求什么，为什么Yoken Wayne不能把他卖猪肉丢的钱赚回来？”为什么寡妇不能拿回她的银鼻烟壶？为什么花街小姐长不胖？不，我心想，祈祷一点意义都没有。“哈克最终逃离了那个环境，因为他无法忍受那种死气沉沉的生活和文明的教育，寻求自己理想的自由生活。在马克·吐温的作品中，哈克与这种僵化的社会规范格格不入，使他避免了被环境所腐蚀，保持了自己淳朴、诚实、善良的性格和清醒敏感的头脑，变得更加天真可爱。
但是，作为一个在这样的社会中长大的十二三岁的孩子，他不可能不受环境的影响。作者忠实地反映了哈克思想中的矛盾，加强了这个人物的真实性——当哈克在密西西比河上遇到吉姆并和他一起乘木筏逃亡时，他不得不面对当时严峻的社会和道德问题——如何应对种族歧视和奴隶制。这时，社会环境强加在他幼小心灵上的传统观念与他正直善良的性格发生了激烈的冲突。在这场激烈的思想斗争中，哈克的叛逆性格真正成长起来了。
吉姆逃亡以逃避被卖到南方的悲惨命运。当时美国南部是奴隶制占主导地位，比中部残酷得多。在南方的种植园，奴隶被当作牛和马的仆人，即使是最强壮的劳动力也要在七八年的折磨后流血致死。正如马克·吐温所说，“...对我们白人和黑人来说，南方的农场是纯粹的地狱，没有比这更温和的词来形容了。”正是出于怜悯和同情，哈克愿意帮助一个将要被扔进“地狱”的人去争取自由。但一开始他并没有把吉姆当成一个有人格尊严的同伴。他总是取笑他，取笑他。后来，他发现吉姆善良、诚实；对待自己有时像朋友一样真诚，有时像父亲一样关心；发现他“和白人一样”，“想着自己的家人”，作为一个真实的人拥有和白人一样的尊严。因此，哈克否定了社会灌输给他的种族偏见，做出了自己的判断——吉姆是“一个好黑人”。有一次，因为一个恶作剧，吉姆抱怨说，哈克感到羞愧，“几乎想吻他的脚。”从那以后，哈克再也没有取笑过吉姆，他们成了知心朋友。
然而，随着“自由州”的临近，奴隶制的概念开始一次又一次地折磨着小哈克。他所谓的“良心”不时警告他，绑架主人的财物是大罪。每当他听到吉姆为自由欢呼时，他就感到“颤抖和发烧”以前学校教学总像瘟疫一样缠着他，总有什么东西对他说:“谁要是跟你一样，做了什么绑架逃跑黑人的事，就得下阴间去油锅。”在哈克面前，告发吉姆是符合上帝旨意的“正道”，而帮助他逃跑则是通往“地狱”的邪路。哈克在岔路口发抖。
哈克的心理矛盾真实地反映了内战前奴隶制概念在一个善良的孩子心灵上投下的阴影。马克·吐温有过这样的亲身经历。马克·吐温6岁时，他的父亲以治安法官的身份参与了对三名教唆奴隶逃跑的废奴主义者的审判。当时有很多当地人在场，一次次威胁三个白人，要把他们拉出来吊死。最后，在大众的欢呼声中，法官判他们12年苦役。1895年，马克·吐温在他的笔记中写道:
“在奴隶制的那些日子里，全镇人都称赞这一件事，那就是奴隶财产的不可侵犯。帮助偷一匹马或一头牛是一种卑鄙的罪行，而帮助一个被追捕的奴隶，……或犹豫不决马上举报他是一种更卑鄙的罪行，它带来了一个洗不掉的污点。追奴的人持这种观点是可以理解的，因为有相当可观的报酬；但是穷人持有这种想法...而他们的热情和不妥协，是我们今天无法理解的。当时这个概念在我看来是理所当然的；这对哈克来说很自然...同意它，即使它在今天看来是如此荒谬。”
不难看出奴隶制是当时那个文明社会的基础，一个白人孩子要摆脱奴隶制偏见的束缚会有多难。帮助一个黑奴争取自由意味着对社会的挑战。哈克必须拿出勇气去面对自己的亲人、朋友，甚至整个社会。
哈克的思想斗争相当痛苦。他曾经抵挡不住“良心”的谴责，给吉姆的主人华生小姐写了一封信，报告了吉姆的下落。但是，他立刻想起了他和吉姆在木筏上和谐友好的生活，想起了吉姆对他的关心和爱护，吉姆亲切地称他为“宝贝”和“老吉姆世界上最好的朋友”。哈克看着他刚写完的信，感到很不安。作者写道:
这真是一个两难的选择。我捡起那张纸，拿在手里。我全身都在颤抖，因为两条路我都要下定决心选一条，我永远不能后悔。这是我看得很清楚的。我想了一会儿，好像连气都喘不过来了，然后我对自己说:
“那好吧，去死吧”，然后我立刻把它撕掉了。
这标志着哈克与奴隶制的彻底决裂。他说:“从此以后，我再也不打算改过自新了。”他不想走文明世界的“正道”，也不想做人们普遍称赞的“好事”。他背叛了虚伪的“上帝”，选择了一条当时社会所不齿的“邪路”。实际上，这条路是当时美国人民和资产阶级民主势力反对奴隶制所走的正义之路。最终导致了1861到1865的内战——美国第二次资产阶级革命。
在两个逃亡者寻求自由的旅途中，哈克多次走进密西西比河两岸的城市和村庄，这使他能够更广泛地接触社会，观察和了解那里正在发生的事情。在这次旅行的过程中，他也表现出了自己叛逆的性格。
有一次，哈克在河上遇险，被格兰吉福德一家收留。在那里，他亲眼目睹了格兰吉福德和谢泼森两大家族之间代代相传的血腥争斗。上次打架的直接原因是格兰奇夫的女儿和谢普森的儿子私奔了。结果格兰奇夫父子在斗争中死得很惨，一文不值。在这段经历中，哈克始终是一个旁观者，然而，他默默地表达了自己对这种野蛮的社会现象的憎恶。哈克无法理解为什么这些高尚而循规蹈矩的绅士们会无休止地自相残杀；当被问及这一代人不和的原因时，双方都不记得了。哈克看到格兰吉福德和谢泼森拿着枪坐在教堂里听牧师大谈“爱情”，听他们热情洋溢地谈论对上帝的虔诚，心里很反感。他想，“去教堂的人几乎都是万不得已才去的，而猪就不一样了。”对于罗密欧与朱丽叶式的爱情，那些高贵的绅士们抱着一种憎恨和厌恶的态度，而哈克却不是。他不经意间成了爱的使者，听到这对恋人夜里逃了出来，已经过河逃生，他由衷地高兴。哈克的思想与世俗观念背道而驰。
国王和公爵是哈克·鲁豫的两个骗子。他们唯利是图，一路上不择手段地谋取钱财。他们甚至冒充玛丽小姐的叔叔，试图夺取她的那份遗产。他们通过胡言乱语和哭诉，骗取了人们的信任，得到了一袋价值6000元的金币，并拍卖了原主人的全部产业和奴隶。贪财的不仅仅是这两个骗子，镇上几乎每个人都是。当“国王”和“公爵”拿着一袋金币来到大众面前时，“大家围坐在桌子旁”，“大家看着眼睛，舔着舌头。”马克·吐温在这里揭示了美国文明的一个最显著的特征——拜金主义。但哈克是唯一的例外。他蔑视文明世界的公理。在小说的第四章中，有一个关于哈克把他的钱免费送给萨切尔法官的故事。后来，看到两个骗子如此无耻和贪婪，他说:“我一生中从未见过像国王这样贪得无厌的家伙。”他简直愿意吞下一切。”这时，哈克已经不仅仅是厌恶地冷眼旁观，而是勇敢地站出来帮助孤儿和弱者。他从“国王”和“公爵”的房子偷了钱包，并归还给原来的主人；他还向玛丽小姐揭露了这两个家伙的真面目，并机智地安排了一个惩罚他们的计划。
哈克的旅程真是一次冒险。一次又一次，他带着厌恶或恐惧摆脱了危险和丑陋的现实世界。在小说的结尾，哈克说:
我想我得抢在他们两个之前溜到银江人那里去，因为莎莉阿姨要把我当干儿子了。启发我。我不能忍受这个。这个味道我尝了很久了。
这种含蓄的结局暗示了哈克与美国传统观念的决裂。马克·吐温和哈克一样，痛恨当时的社会，但同时又对自由理想的实现抱有一线希望。他曾经在哈克和吉姆的旅途中为他们安排了一个想象中的自由州卡罗尔，但他也知道这个希望很渺茫，于是就让他们的木筏在雾中漂过卡罗尔，再也没有找到这个想象中的天堂。作者处理这一点是明智的。他没有在现实中看到一条自由之路，也没有牵强附会地为他的小主人公展示这样一条路。所以哈克的性格有人情世故的倾向。哈克对现实社会的反抗只能表现为被动的逃避，无奈的隐瞒，而不是强烈的反抗。
值得注意的是，马克·吐温反对自然和社会，从这个角度批判现实。与《汤姆·索亚历险记》相比，《哈克贝利·费恩历险记》对社会的揭露更有深度和广度；但就作者手中批判现实的武器而言，还是一样的。他没有试图从哈克的社会经历中寻找哈克性格的根源，而是将儿童的天性——单纯、善良、向往自由、追求美好生活与扼杀这种天性的文明社会相比较，强调自己的人格并没有被丑恶的环境所腐蚀，并将自己摆脱奴隶制偏见的原因归结为“健全的心灵”战胜了“中毒的良心”。同样，作者把文明世界的本质解读为社会对自然的粗暴腐败和社会道德对人性善良的粗暴腐败。因此，作者以浪漫抒情的笔调描绘了密西西比河上的自然风光以及哈克和吉姆在木筏上清新和谐的生活——它象征着自由。同时，他用讽刺和漫画的笔触描述了密西西比河两岸人们的粗鲁、残忍、虚伪和贪婪——它代表了一个文明社会。这种鲜明的对比固然让现实社会更加丑陋，让作者理想中的主人公更加可爱，但也给哈克的形象带来了一些超然的色彩。
在塑造哈克的形象时，马克·吐温采用了多种艺术手法，其中有些很有特色。例如，作品的构思非常独特。马克·吐温继承了传奇流浪汉小说的传统，让哈克扮演一个对文明世界非常陌生的天真的孩子，让他走进这个世界，一路流浪，用孩子特有的好奇和天真的眼光观察这个世界，带着一种对周围一切都不了解的感觉周游这个世界。这样，我们可以通过孩子天真无邪的眼神所反映的场景，巧妙地表达作者对世界的讽刺和批判，也可以反映出主人公是如何在旅行中逐渐熟悉这个世界并认识它的。有美国评论家称之为“一次通向觉醒的教育之旅”，这其实是哈克叛逆性格的自然成熟和发展过程。
作者善于运用对比和对照的艺术手法刻画人物，重视人物之间的互动。小说中最重要的两个人物哈克和吉姆是两个有着共同追求自由理想，但性格不同，肤色不同，年龄不同，经历不同的人物。他们之间的异同使他们的性格更加鲜明。有了老吉姆的忠厚、真诚、善良，哈克的天真、调皮、善良更加凸显。正是吉姆和哈克之间的友谊以及吉姆高尚的人格对哈克的感染，使得哈克对种族偏见的反抗更加合理和真实。哈克的好朋友汤姆在书中是一个次要角色，但他对哈克的性格很有意义。他也是一个善良机智的男孩。与哈克不同，他醉心于武侠小说，一心想要逃离社会现实，追求书中惊心动魄的英雄生活。汤姆堂吉诃德式的幻想，恰恰体现了哈克桑丘式的清醒。这两个角色都在《汤姆·索亚历险记》中出现过。相比之下，汤姆是《汤姆索亚》中的小汤姆，而哈克是在广泛接触社会后成长起来的。他的思想更天马行空，更务实。他不仅违背了传统的道德观念，还怀疑书本上的神圣信条。
小说是用第一人称写的，整本书都是用主人公哈克自述的口吻写的。哈克一本正经地给读者讲故事，一个劲地说自己的感受。这样，他的性格不仅在他经历的一系列事件中，而且在他自己的叙述中，都得到了详细而生动的展现。哈克讲故事的语言正好符合他乡下孩子的身份。他的文字朴实幽默，充满了生动的口语和粗俗的俚语，没有丝毫做作的痕迹，表现力极强。就像哈克的人格与文明社会格格不入一样，他的语言也大大违背了文明和优雅的规范。用这种“叛逆”的语言来塑造这个不接受教育的小叛逆形象，再合适不过了。