1996，斯嘉丽在电影《曼尼与洛》中扮演一个失去父母的小女孩。她的表演广受好评，不仅获得了当年“独立精神奖”最佳女主角的提名，还受到了大导演罗伯特·雷德福的青睐，让她在自己的新片《马语者》中扮演女主角克里斯汀·斯科特·托马斯的女儿——一个失去一条腿的女孩。虽然这部电影得到了褒贬不一的评价，但斯嘉丽的表演却广受好评。
2000年，斯嘉丽出演了《人鬼情未了》、《美国狂想曲》等电影，大部分都是独立制作。但她出色的表现吸引了好莱坞大片，于是在2002年，她出演了科幻恐怖片《八条腿的怪胎》。同年，她主演了女导演索菲亚·科波拉的新片《迷失东京》，获得广泛好评。然后，她出演了《戴珍珠耳环的女孩》。这两部电影使她入围了2004年金球奖剧情类和喜剧类最佳女演员的决赛。这一成就使她成为好莱坞最炙手可热的新人。然后她成为伍迪·艾伦的缪斯女神，主演了他的两部电影《赛点》和《独家新闻》以及布莱恩·德·帕玛的《黑色大丽花》。她还在2008年初发行了自己的个人音乐专辑，并在8月执导了短片集《纽约，我爱你》中的tube，该片百花齐放。同时，她嫁给了演员瑞安·雷诺兹，她的事业和爱情都是硕果累累。
2008年，她主演了《维姬·克莉丝汀娜·巴塞罗纳》，这是她与伍迪·艾伦的三次合作，伍迪·艾伦是另一个波林女孩，一部古装爱情片，还有漫画家弗兰克·米勒执导的作品《人鬼情未了》。接下来，她出演了众星云集的言情片《其实你不懂他的心》，在商业大片《钢铁侠2》中饰演了一个火辣干练的“黑寡妇”。这个角色的成功也给她带来了出演年度大片《复仇者联盟》的机会。之后，她在《复仇者联盟》和《美国队长2》中饰演“黑寡妇”，并将继续在《复仇者联盟2:奥创时代》和《美国队长:内战》中饰演“黑寡妇”。