这时，政府迅速组织了防疫组织CEDA前往疫区进行抢救，企图治愈这些感染者，但CEDA的想法很幼稚，防疫措施和手段与一般流感无异。他们简单地认为病毒是通过空气传播的(其实这是错误的，游戏里随处可见CEDA的防疫海报，有些幸存者还划掉了戴口罩、关门窗等方法)。
由于CEDA的低效率，人们一开始对CEDA的期待变成了愤怒(游戏里墙上可以看到幸存者的一些涂鸦，说CEDA烂，CEDA只会吸引更多感染者，CEDA只会让你死，别信他们)
最终，瘟疫大规模传播，甚至给CEDA穿上所谓防化服的特工也被感染了。最后，CEDA撤出了城市，由军队处理。军队甚至计划用核弹摧毁城市，以防止瘟疫的传播(这一点可以从游戏中一些幸存者留下的涂鸦中得知)。
但这座城市仍有许多幸存者。他们用枪来保护自己不被感染，队员是这支幸存者大军中四人组的一员。(所以说城市里只有四个幸存者是不对的。虽然很多幸存者在与丧尸的战斗中死去，但也有人逃出了天堂。在每个安全屋和城市里，都有过去幸存者的涂鸦留言，有些是幽默的，有些是生命最后时刻绝望的话语。
四位玩家属于特殊幸存者，因为他们对这种病毒免疫，无论丧尸怎么抓怎么打都不会变异，因为免疫基因是由父辈遗传的。一代四人由越战老兵比尔、电脑工程师路易斯、学生佐伊和黑帮老大弗朗西斯组成。
四组第一战就是逃跑。一架直升机飞过城市上空，宣布:“任何幸存者听到后，都要到疏散点的仁爱医院寻求帮助！”于是这四个人被地铁站沿着下水道杀到了慈爱医院，上了医院的顶楼，乘坐之前的直升机逃出了城市。没想到直升机飞行员被感染，飞机坠毁，四个人设法抢了一辆救护车，逃出了丧尸包围圈。四个人没有办法去一个可能没有被感染的城市进行救援。结果他们还是一群丧尸。四个人别无选择，只能去机场求助。结果飞机一飞，机上另一个人癫痫发作变异成丧尸，飞机又掉下来了...坠机后，4人得知有军队坚守在北部的国家公园，他们沿着铁轨寻找军队驻地。有一次四个人在一个教堂的安全屋里遇到了一个男孩。他拒绝为四个人开门，最后他被感染了。这个男孩是个幸存者。有一次，一名妇女被感染，但尚未发病。他让男孩打开门，让她进入安全屋。没想到，那个男生杀了她，自己却也被感染了。所以男主角想进来的时候，怕再次受害，拒绝让他们进来。结果他被感染了，最后被英雄杀死。进入那一级别的安全屋后，可以在墙上看到很多“安全胜于抱歉”的句子，大意是安全胜于内疚。我们可以知道这是男孩写在墙上提醒自己不要开门的话。
最后有四个人被军队救了出来，却得知他们其实是病毒携带者。虽然他们不会被感染，但他们携带了大量的病毒。最终，军事基地被丧尸攻占，四人逃脱，打算去大洋中央的一个小岛避难。但船在行驶过程中被一座下降的桥挡住，4人到岸边升桥。结果引来了大量的丧尸，桥被卡在了中间。危急时刻，老兵比尔舍己救人。
当一代幸存者逃离时，在感染开始两周后，佐治亚州萨凡纳南部有四名幸存者。对病毒免疫的四个人是:蔻驰是萨凡纳一所高中球队的足球教练；罗谢尔来自克利夫兰，在一家有线新闻网工作。僵尸潮爆发时，她正在萨凡纳制作一个程序。埃利斯是典型的南方男孩，生来就是机械师；尼克，一个赌徒和骗子，有一个不为人知的简历，对这些事故充满了抱怨。
这四个人先逃到了一个疏散点——酒店，但他们来晚了，直升机离开了。我们只好去了第二个疏散点的购物中心，才知道这个地方早就被感染了。四个人给吉米·吉布森的跑车加满油后逃跑了。他们在一座桥上认识了一代三人，并与他们合作。最后第二代四个人开车继续往南逃(消失的故事是短暂的一瞬间)，而第三代留在桥上，在路易受伤后坐船去了大洋中的一个小岛。
当他们到达高速公路时，他们被堵住了，所以他们不得不弃车步行。他们走过汽车旅馆，走了一段山路，来到耳语橡树。在路上，他们看到了一架直升机，于是他们上了《午夜骑士》巡回演唱会的舞台，播放了他们的专辑，吸引了直升机(也感染了人)。然后4个人上了直升机离开了。直升机来的时候，艾尔斯说他们的歌拯救了人类。他和教练都是午夜骑士的粉丝。
没想到，司机在途中被感染，倒在了一个小村子里。四个人来到种植园寻求帮助，上了一艘船。
途中船燃料耗尽，四人发现米尔城没有燃料，于是经过糖厂(糖的甜味吸引了女巫，而不是教练说的雨吸引了他们)来到一个加油站。拿到燃料后，他们回到镇上，但已经是暴风雨了，这也是船能进来，水位逐渐上涨的原因。四人发了信息后，就上船离开了。
但是燃料只能带他们去一个码头。船离开后，他们从码头出发，穿过公园、墓地和教区(法国居民区)来到一座桥上。过桥后，他们四人成功登上了直升机。
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