牛顿在《自然哲学的数学原理》出版后，就投入了政治活动。1688年，他被选为议员，可是他没有辩才。在一次关于宪政辩论会上，牛顿只发过一次言——要求会场中的招待员关一关窗户。后来，英国因货币制度混乱，在国内外已失去信用，1696年，当时任财政大臣的牛顿的同学蒙特洛请他当了造币局督办，牛顿极其守职，工作很有成效。1699年，牛顿任造币局局长。
1692年，发生了一件很不幸的事件。某晚，牛顿外出未熄灭蜡烛，可能是猫儿闯的祸——打翻了烛台，把他多年积存的论文和著作化为灰烬。
1703年，即胡克逝世的这一年，60岁的牛顿被推为皇家学会会长。1704年，牛顿的《光学》一书问世。同年，又出版了《三次曲线枚举》、《利用无空级数求曲线的面积和长度》、《流数学（微积分）》等数学著作。
1705年，英国女王授给牛顿爵士头衔。1711年，牛顿发表了《使用级数、流数等等的分析》。1727年3月，84岁的牛顿出席了皇家学会的例会后突然病倒，于当月31日（格兰历）去世。牛顿终生未娶。他作为有功于国家的伟人，葬于威斯敏斯特教堂，成为史上第一个获得国葬的自然科学家。他的墓碑上镌刻着：让人们欢呼这样一位多么伟大的人类荣耀曾经在世界上存在。
牛顿一生发表的有关数学和物理学的著作只占他所有著作的16％，而84％的著作却是未曾出版的神学著作，总字数超过140万，可见他研究圣经所用的时间，远远超过研究科学用的时间。他深信圣经中的奥秘是可以解开的，因此他勤学希伯来语，孜孜探求圣经密码，终其后半生，直到去世之日。
顿在1687年发表的论文《自然定律》里，对万有引力和三大运动定律进行了描述。这些描述奠定了此后三个世纪里物理世界的科学观点，并成为了现代工程学的基础。他通过论证开普勒行星运动定律与他的引力理论间的一致性，展示了地面物体与天体的运动都遵循着相同的自然定律；为太阳中心说提供了强有力的理论支持，并推动了科学革命。
在力学上，牛顿阐明了动量和角动量守恒的原理，提出牛顿运动定律。
在光学上，牛顿发明了反射望远镜，并基于对三棱镜将白光发散成可见光谱的观察，发展出了颜色理论。他还系统地表述了冷却定律，并研究了音速。
在数学上，牛顿与戈特弗里德·威廉·莱布尼茨分享了发展出微积分学的荣誉。他也证明了广义二项式定理，提出了“牛顿法”以趋近函数的零点，并为幂级数的研究做出了贡献。
在经济学上，牛顿提出金本位制度。
此外，在热力学，流体力学，化学，声学上都有出色的成就。