一日，年轻貌美的小白菜在一家酒楼巧遇帮人写诉状的杨乃武，杨乃武顿为小白菜的美貌吸引，而小白菜又正好租下了杨乃武家的房子。杨乃武怜惜小白菜的身世，让她帮忙整理新书房和做些杂活，以贴补家用。二人朝夕相处，小白菜从此迷上了杨乃武的多才潇洒。这事被丫鬟葛三姑察觉，二人将葛三姑哄住，葛三姑答应守密。
小白菜要托付终身，杨乃武许诺等他中举，就帮小白菜与葛小大解除婚约，自己休掉杨詹氏，然后娶她为妻。二人互换信物。小白菜满心欢喜，日夜憧憬，但想到就要与自己的未婚夫葛小大圆房，不免忐忑。
杨乃武与小白菜的私情终于被杨乃武的妻子杨詹氏和姐姐杨淑英发觉，迫于压力，答应斩断私情，专心乡试，求取功名。但杨乃武仍割舍不下，不时与小白菜相会。杨詹氏则提醒葛小大应尽快与小白菜圆房。这引起了沈喻氏和葛小大的警觉，他们商量尽快从杨家搬出来。小白菜并找杨乃武商议。杨乃武劝小白菜要以名节为重，即刻斩断私情。小白菜愤而生恨，指责杨乃武只顾功名，枉负真情。
搬出杨家后，小白菜以葛小大流火病未好为由拒绝马上圆房。余杭知县刘锡彤的儿子刘子和在盂兰会上被小白菜迷得神魂颠倒。刘锡彤的师爷陈竹山设计让刘子和迷奸了小白菜。小白菜痛不欲生，葛三姑从旁相劝。刘子和发现自己再也难以割舍，真心终于感动了小白菜，二人生情，时常幽会。刘子和决心改头换面，誓娶小白菜。但碍于葛小大，又找陈竹山想办法。正好葛小大流火病又犯，陈竹山想出毒计，趁葛三姑来爱仁堂买药时偷换上桂圆和洋参。
杨乃武中举后回乡摆宴席。他亲自到小白菜家请其全家参加，赶上葛小大一人病在床上。说明来意后，被葛小大赶走。出门不远被葛三姑看见。葛小大旧病复发，小白菜煎了已掉包的药给他喝，很快病情加重后惨死。沈喻氏发现尸体变样，口鼻流出血水，便怀疑儿子是中毒而死。沈喻氏于是让地保王林写了呈词并到县衙击鼓叫冤，直指小白菜与奸夫合谋害死了葛小大。
刘锡彤审问小白菜，小白菜喊冤。刘在葛家人要求下开棺验尸。在仵作沈祥查验下，竟认定葛小大中砒霜毒而死。在威逼之下，小白菜招供是杨乃武毒死了葛小大。刘锡彤呈报并贿赂杭州知府陈鲁，要求革去杨乃武的举人身份。陈鲁报浙江巡抚杨昌浚，杨昌浚即向朝廷具题。慈禧召见朝中翁同龢进宫，谈起杨昌浚的具题，翁同龢认为案子必须审明后方可定论。
刘锡彤接到批文，立即派人前去将杨乃武带到县衙，杨乃武与小白菜当堂对质。小白菜心中有苦说不出。刘锡彤用大刑审杨乃武，杨乃武终于屈打成招。刘锡彤叫陈竹山大清刑律拟定了“小白菜谋杀亲夫，凌迟处死，杨乃武奸夫起意谋夫夺妇，斩立决”罪名报省。杨案到了杭州知府。陈鲁的刑名师爷周正从案卷中发现有破绽，要知府将杨案所有人犯提进省来亲审。
刘锡彤贿赂了陈鲁，陈鲁决心将杨案定成铁案。小白菜在大堂上仍咬定杨乃武。而杨乃武大叫冤枉，陈鲁当即暴打杨乃武。并逼问毒药从何而来？杨乃武胡编了一个人，当证词取来，杨乃武万没想到自己胡编的还真有其人，顿时绝望。
正当杨乃武已经绝望时，他的好友陈丹突然来看望他。告之此事朝廷重审时一定要翻供。庭审当夜，刘子和来到狱中，劝小白菜还是要咬住杨乃武是奸夫。再次开审，小白菜果然又咬住杨乃武，杨乃武当场昏死过去。
翁同龢已调阅所有杨案的案卷，深信此案是冤案，并发现牵涉到众多浙江官员，便见慈禧，力陈借此机会打击地方实力派。慈禧派学政胡瑞澜去查办此案。胡瑞澜到了浙江连夜审问杨乃武和小白菜，直审得二人筋疲力尽。最终以“此案原拟罪名，查核并无出入”报奏朝廷，并亲笔写下《招册》。此时，杨詹氏在绝望之中悬梁自尽……
杨淑英到了京城，求夏同善帮她到刑部告状，夏同善没答应。内阁中书罗学成找到翁同龢，说他们十八名浙籍京官要联名向都察院呈控，要求将杨案交由刑部审理。翁同龢答应见慈禧上奏此事。慈禧让先革去这十八京官的官职，以百姓身份呈控。杨昌浚得知京城十八浙籍官员被太后革职，心里很是高兴，决定将杨乃武案弄铁案，死无对证。
刘锡彤感到事情可能要败露，在陈竹山的劝说下准备派人偷偷将葛小大的尸体毁掉！但当他带领手下人打开了葛小大的棺材，发现棺材内竟然是空的。
刑部大堂开审，小白菜仍咬定凶手是杨乃武。葛三姑被带上堂，也说是杨乃武害死葛小大的。翁曾桂与刚毅、林栱枢宣布将杨乃武、小白菜、杨淑英翌日正法。回到狱中的杨乃武并不慌张，想其中定有奥妙。果然一狱卒带他到一间屋内，小白菜也被带进来了。两人在密室相会，最终小白菜吐露真情。翁曾桂带着翁同龢、夏同善等人偷听，一差人边听边记录。小白菜说完，密室的暗门开了，翁曾桂和刚毅、林栱枢走了出来，当即让小白菜在供状上画了押。
翁曾桂他们都认为可以结案了。判小白菜凌迟处死，刘子和斩立决。但是翁同龢不同意，提出他开棺验尸的想法。他自告奋勇前去请旨，慈禧终于下了谕旨。慈禧听了杨乃武与小白菜密室相会吐真情的事后，让刘子和也与小白菜密室相会。
翁同龢则安排小白菜与刘子和密室相会。刘子和一面诉说自己对小白菜是一片真心，一面说自己从来没有想害死葛小大之心，两个人相拥而泣……密室那一边的慈禧和翁同龢在偷听。慈禧说想不到这三个人都是为了一个情字……
刑部的人马来到葛小大坟上，取出来的棺材里面却是空的。翁曾桂终于从葛三姑口中套出葛小大葬在另一个地方。棺材运到北京，验证葛小大并非中毒而死。钱坦只得招出他发现药渣里全是桂圆和西洋参的事实。仵作招认陈竹山调包给葛小大送去桂圆和洋参，实则是葛小大的死因。杨案终于真相大白。
在查办渎职官员一事上，朝廷里又出现了两派。慈禧将翁同龢召去，故意流露出查处渎职官员难，打击地方实力派难。翁同龢深知慈禧的话中之话，便连夜找来王昕，拟了一份奏折，弹劾杨昌浚、胡瑞澜等人藐法欺君，力请严厉惩办。慈禧听罢奏折，明白时机已到，并亲自宣旨：着将葛品连案审办不实各员分别革处谕旨。
陈竹山斩立决，刘子和发配新疆……小白菜几经磨难，削发为尼；杨乃武再不能恢复举人身份。
慈禧太后在宫中得意地笑着……