2000年，客串情景剧《家里比较烦》，在剧中饰演周凯这一角色。 2006年12月1日，在上海兰心大剧院举办了复出后的首场演出，也第一次推出“海派清口”的概念。 他自己也被公认为海派清口创始人。
2008年，推出了契合“改革开放30年”主题的海派清口《笑侃三十年》， 自2008年12月5日在兰心大戏院首演以来，至2009年3月8日，***演出了20场，后又移至美琪大剧院演出11场，总计31场，观众达28000人次，票房总收入近650万元。 同年，在海派喜剧《噱占上海滩》中饰演刘天宝这一角色。 2009年，涉足电视行业，与凤凰卫视合作，开创了电视脱口秀节目《壹周立波秀》。 3月，东方卫视悬疑栏目剧《迷案记》第二季开播，周立波担任嘉宾主持。 4月，推出海派清口剧DVD。 5月，周立波又推出了《笑侃三十年》的姐妹篇《笑侃大上海》。 11月20日起，周立波在美琪大戏院上演海派清口演出——《我为财狂》。
2010年2月，客串电视剧《娱乐没有圈》，饰演精神病医生一角色。 2月14日，在东方卫视春晚上，担任主持人，并与成龙合作演出小品《拜龙学艺》。 7月9日，主演的电影《唐伯虎点秋香2》正式上映， 同日，在无锡开始海派清口江浙巡演。 7月25日，成为东方卫视《中国达人秀》的主要评委。 8月12日，携《诙新闻》亮相上海书展首发签售。 8月19日，参演的电影《龙凤店》上映。 10月22日，出演的电视剧《生死桥》在央视八套播出。
2011年2月2日，“除夕夜”《壹周立波秀·一个人的春晚》在东方卫视播出，时长5个半小时，周立波用海派清口谈论民生话题。 5月，被东方卫视《中国达人秀》第二季邀请作为特邀评委。 2012年4月3日，浙江卫视在北京举行发布会，宣布周立波加盟成为浙江卫视创意总监， 不仅出任《中国梦想秀》节目梦想导师，其脱口秀《壹周立波秀》也移师浙江卫视独播。 6月，周立波海派清口“周游世界”在澳大利亚墨尔本进行首场演出，创造了自己舞台演出的最长纪录——3个半小时。 下半年，与崔永元合作主持《小崔说立波秀》，围绕“关系”展开，分别讲述了同学、买卖、职场、师生、夫妻、旅途、父子、对手、朋友、医患十大关系。
2013年5月，与李咏合作主持《舞出我人生》， 继续以“梦想大使”的角色参与到节目中，帮助草根舞者圆梦。 12月24日，中央电视台《出彩中国人》第一季开录，周立波与蔡明、李连杰一起担任评委。
2014年4月起，担任浙江卫视《中国梦想秀》第七季的“梦想大使”。 5月31日，在上海梅赛德斯奔驰文化中心演出海派清口《笑侃百年之立波在上海》，围绕上海百年的历史，结合时政热点新闻，戏说城市的前世今生。 10月11日起，担任浙江卫视第八季《中国梦想秀》“梦想大使”。
2015年2月11日，中央电视台《出彩中国人》第二季在上海开录，与范冰冰、蔡国庆***同担任评委 。2月25日起，继续担任浙江卫视第九季《中国梦想秀》的“梦想大使”，与追梦人进行全方位的交流和互动，主持风格幽默，同时传递着鼓励。 5月16日，于上海梅赛德斯·奔驰文化中心上演“2015周立波笑侃百年之火红年代”，一万三千多位观众现场满座。 在此次演出中，他除了以上海百年历史为主线，对各种人民关注的人和行为进行艺术调侃，还重现了“笑侃三十年”中的经典桥段。
2016年4月30日，将在上海梅赛德斯·奔驰文化中心举办海派清口专场演出“笑侃百年之唱别人的歌·说自己的笑话”，以每个时代最具代表性的歌曲作为一个篇章，为观众歌唱和讲述时代的故事。 7月8日，将把“海派清口”演出带到美国纽约卡内基音乐厅，成为首位在该音乐厅中表演非音乐艺术的中国演员。