牛顿工作如此努力，以至于废寝忘食。所以，1687年他45岁的时候，出版了《自然哲学的数学原理》，这是他一生中最重要的一本书。本书以牛顿三大运动定律和万有引力为基础，建立了完善的力学理论体系。为了做好这项工作，牛顿夜以继日地在实验室里学习。他很少在晚上2点或3点前睡觉。有时候他工作到早上五六点。《原理》出版后，他立即转向光学研究。这种高强度的工作让他的头发和胡须在30岁之前就变白了。大脑的长期过度使用和高强度的工作导致科学家的自主神经功能紊乱，最终导致精神障碍。
还有一种比较新的观点认为牛顿的精神障碍是汞中毒引起的。两位专门研究牛顿生平的学者利用现代中子活化和中子衍射对牛顿的四绺头发进行了全面的分析。结果发现牛顿头发中有毒微量元素的浓度比正常人高出数倍，尤其是水银。很多学者得出结论，牛顿长期待在实验室，经常接触有毒金属蒸气，尤其是水银，导致中毒性精神疾病。
不过这种说法也受到了很多人的质疑，因为牛顿只有在50岁到51岁的时候才精神错乱，其余都是正常状态。而且我们也不能断定这四绺头发就是他患病期间的，所以从他的头发推断他精神错乱的原因是不可信的。其次，头发中的微量元素受外界影响很大。250多年后，很难保证四绺头发不受外界因素干扰。牛顿目前并没有汞中毒的临床表现，如手指颤抖、牙齿脱落、四肢无力等症状，因此汞中毒的说法难以令人信服。