吡格列酮只有在胰岛素存在的情况下才有降血糖作用，因此本品不适用于治疗1糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒。
低血糖:接受吡格列酮联合胰岛素或其他口服降糖药的患者可能有低血糖的风险，因此有必要减少联合用药的剂量。
心脏:在美国安慰剂对照临床试验中，除了NYHA III级和IV级心脏病患者，当吡格列酮单独使用或与磺脲类或二甲双胍联合使用时，与安慰剂组相比，与扩容相关的严重心脏副作用的发生率没有增加。当吡格列酮与胰岛素联用时，一些有心脏病史的患者会出现充血性心力衰竭。在之前批准的吡格列酮临床研究中，没有观察到NYHAⅲ级和ⅳ级心脏病患者，也没有解释如何在这类患者中使用吡格列酮。
在吡格列酮新药上市监测期内，报告了充血性心力衰竭的病例(无论患者是否知道自己有心脏病史)。
水肿:在美国的所有吡格列酮临床研究中，与安慰剂组相比，水肿发生更频繁，且与剂量相关。在新药上市监测期间，报告了轻度或中度水肿。噻唑烷二酮类药物，包括吡格列酮，可导致液体潴留，从而加重或导致充血性心力衰竭。有心力衰竭风险的患者应慎用本品。应严格监测患者心力衰竭的体征和症状。
体重增加:当吡格列酮单独使用或与其他降糖药联合使用时，观察到体重增加，这是剂量相关的。体重增加的机制尚不清楚，可能与水肿和脂肪堆积有关。
排卵:服用吡格列酮，类似于其他噻唑烷二酮类药物，可能会导致绝经前不排卵的女性再次排卵。因此，在服用本品时，应建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。可能的影响尚未在临床研究中进行调查，因此发生频率未知。
血液学:在吡格列酮的临床研究中，使用吡格列酮治疗的患者血红蛋白平均下降2% ~ 4%。这些变化主要发生在治疗的最初4 ~ 12周，之后保持相对恒定。这些变化可能与血容量增加有关，与临床血液疾病关系不大。本品可能导致血红蛋白和血细胞比容下降。
对肝脏的影响:在世界各地的临床研究中，超过4500名受试者接受了吡格列酮治疗，在美国的临床研究中，超过4700名二型糖尿病患者接受了吡格列酮治疗。在临床研究中，没有证据表明药物引起肝毒性或ALT水平升高。
在美国进行的临床研究中，服用吡格列酮的65，438+0，526例患者中，服用安慰剂的4例(0.26%)和2例(0.25%)ALT值≥正常值上限的3倍。服用吡格列酮的患者ALT升高是可逆的，与吡格列酮治疗没有必然联系。
在吡格列酮市场监测期间，报告了肝炎和肝酶升高或超过正常值上限3倍的情况，报告了致死性或非致死性肝衰竭的情况非常罕见，尽管诱因尚未确定。
虽然大规模、长期的临床研究结果和新药上市监测的安全性数据尚未证实吡格列酮的肝毒性，但建议使用本品的患者在用药期间进行肝酶监测。
在开始使用本品治疗前，应测量所有患者的血清ALT(丙氨酸氨基转移酶)水平，之后还应定期检查。如果出现肝损害症状，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食、尿色暗等，患者应进行肝功能检查，并应在实验室测定的基础上对是否继续使用本品作出临床判断。如果出现黄疸，应停止药物治疗。
活动性肝病或ALT值超过正常值上限2.5倍的患者，本品不适合初始治疗。在使用本品进行初始或持续治疗期间出现轻度肝酶升高(ALT值为65438+正常值上限的0-2.5倍)的患者应进行评估，以确定肝酶升高的原因。轻度肝酶充血患者在开始和继续使用本品时应谨慎，并应适当随访，包括频繁监测ALT水平。
如果血清转氨酶再次升高(ALT值>；正常值上限的2.5倍)，应更频繁地监测肝功能，直到ALT值恢复正常或恢复到治疗前水平。如果ALT值超过正常值上限的3倍，应重复肝功能检查。如果ALT值保持在正常值上限的3倍以上或出现黄疸，应停止本品的治疗。
斑点状水肿:在市场监测期间，有报告称服用吡格列酮或其他噻唑烷二酮类药物的糖尿病患者出现斑点状水肿。有些患者会出现视力模糊或视觉敏感度下降，但有些患者是在常规眼科检查中确诊的。有些患者在确诊为点状水肿时，会出现外周水肿。一些患者在停止使用噻唑烷二酮类药物后改善了他们的点状水肿。吡格列酮和黄斑水肿之间是否存在因果关系尚不清楚。糖尿病患者应根据美国糖尿病协会的治疗标准定期进行眼部检查。此外，任何出现视觉症状的糖尿病患者都需要迅速寻求眼科医生的帮助，无论患者是否在服药或进行其他身体检查。
骨折:一项涉及平均病程为9.5年(前瞻性)的二型糖尿病患者的随机试验表明，服用吡格列酮的女性患者的骨折发生率增加。在平均34.5个月的随访研究中，服用吡格列酮和安慰剂的女性患者的骨折发生率分别为5.65438±0%(44/870)和2.5%(23/905)。在治疗的第一年和其余时间后，这种差异在治疗的第一年后被记录，并在整个研究中保持记录。值得注意的是，大多数女性患者的骨折是非脊椎骨折，包括下肢和上肢末端。服用吡格列酮和安慰剂的男性患者的骨折发生率没有增加，分别为65438±0.7%(30/1735)和2.65438±0%(37/1728)。在使用吡格列酮治疗患者的过程中，应注意骨折的风险，尤其是女性患者，并根据目前的治疗标准评估和维护骨健康。
概述:盐酸二甲双胍
监测肾功能:二甲双胍经肾脏代谢，加重肾功能损害，增加二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险。因此，血清肌酐水平超过正常年龄上限的患者不应使用本品治疗。由于年龄与肾功能下降有关，老年患者应使用最小有效剂量，以达到适当的降糖效果。老年患者，尤其是80岁以上的患者，应定期监测肾功能。一般来说，使用本品时不应使用二甲双胍的最大剂量。
在使用本品治疗之前和期间，应至少每年评估一次肾功能。对于预计会出现肾功能损害的患者，应增加监测频率。如果肾功能受损，停止使用本产品。
联合用药对肾功能和二甲双胍分布的影响:联合用药可能影响肾功能或引起血流动力学的显著变化或可能干扰二甲双胍的分布，如肾小管分泌和排泄的阳离子药物，应慎用。
放射学研究包括使用血管内碘化造影剂(如静脉内尿道造影、静脉内胆管造影、血管造影术和使用血管内造影剂的计算机断层扫描(CT))。使用碘剂的血管内研究可能导致肾功能的急性变化，并与服用二甲双胍的患者的乳酸性酸中毒有关。因此，计划进行此类研究的患者应在研究前和研究期间停止使用本品，并可在研究后48小时再次使用本品，届时肾功能将重新评估并确认正常。
缺氧:心血管虚脱(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死或其他缺氧引起的典型症状，与乳酸性酸中毒有关，也可能引起肾前性氮质血症。接受本品治疗的患者出现上述症状时，应立即停药。
手术:对于任何手术，应暂时推迟本品的使用(小手术和不需要限制饮食和饮水除外)，患者可恢复口服且肾功能正常后，可继续服用本品。
酒精摄入:酒精可增加乳酸二甲双胍的代谢，因此应告诫服用本品的患者避免过量饮酒(包括暂时和长期饮酒)。
肝功能损害:由于肝功能损害与某些乳酸性酸中毒病例有关，肝病患者一般应避免使用本品。
维生素B12水平:在为期29周的二甲双胍对照临床研究中，约7%患者的血清VB12低于之前的正常水平。这种减少几乎不可能引起贫血。当停用二甲双胍或补充VB12时，可迅速恢复正常。建议服用本品的患者每年监测血液学参数，并对异常情况进行研究和处理。个别群体(VB12或钙吸收不良)可能会出现VB12水平下降。对于这些患者，每2-3年检测一次血清VB12水平是有益的。
血糖控制良好的二型糖尿病患者的临床状态变化:使用本品血糖控制良好的二型糖尿病患者应立即评估酮症酸中毒或乳酸性酸中毒，包括血电解质和酮体、血糖和血pH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍水平。如果酸过多，应立即限制该产品的使用，并采取有效措施。
低血糖:一般情况下，使用二甲双胍的患者不会发生低血糖，但当机体摄入的热量不足，剧烈运动后没有及时补充热量，联合使用其他降糖药物(如磺脲类和胰岛素)，以及饮酒时，就可能发生低血糖。老年人、过度劳累或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能障碍或饮酒过量的人容易发生低血糖。对于老年人和服用β-肾上腺素能阻滞剂的人来说，诊断低血糖很困难。
血糖控制失败:血糖控制稳定的患者出现发热、外伤、感染或需要手术时，会出现暂时性的血糖控制不佳。在这种情况下，应暂停使用本品，暂时用胰岛素替代。以上急性症状解决后，恢复使用本产品。
检验费
应定期检查FPG和A1C，以监测血糖控制和本品的治疗效果。
在治疗的初始阶段和治疗期间，应定期监测肝酶。
应定期检测血液学参数(如血红蛋白/血细胞比容、红细胞指数)和肾功能，至少每年一次。二甲双胍治疗期间很少发生巨幼细胞性贫血。诊断前，首先要排除VB12的缺乏。
耐心教育
有必要对患者进行如下教育。患者应坚持饮食控制，合理安排运动计划，定期测量血糖和糖化血红蛋白水平。
在应激反应期间，如发热、外伤、感染、手术等。，可能需要调整治疗方案，提醒患者及时咨询。
应告知患者乳酸酸中毒的可能风险和症状，以及可能容易导致乳酸酸中毒的情况。
应告知患者，如果他们出现不明原因的过度换气、肌痛、疲劳、嗜睡或其他非特异性症状，他们应立即停止服用该产品并通知他们的医生。服用二甲双胍或本品初期常出现胃肠道不适。如果出现无法解释的症状，患者应立即就医。
胃肠道不适发生在治疗稳定期，通常与药物无关。应该对症状进行评估，以确定是乳酸酸中毒还是其他严重疾病。
服用本品期间，患者应避免过量饮酒，无论是暂时还是长期。
在服用本产品期间，如果患者出现体重异常快速增加、水肿、呼吸急促或其他心力衰竭症状，应立即通知医生。
应告知患者在开始治疗前应抽血检查肝功能，今后应定期进行同样的检查。应告知患者出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、食欲不振、尿色加深时应及时就医。
对于绝经前无排卵的胰岛素抵抗患者，包括吡格列酮在内的噻唑烷二酮类药物治疗可能会导致再次排卵。如果这些患者服用该产品，如果不采取有效的避孕措施，将有怀孕的风险。可能的后果和发生的频率还没有定论。
联合使用口服降糖药有低血糖的风险。在开始服用本品时，应向患者说明低血糖的风险、其症状、治疗以及容易导致低血糖的情况。
应告知患者按规定和说明书服用本品，并在医生指导下增加剂量。妊娠C型根据目前的资料，妊娠期血糖异常可能会增加新生儿先天性异常的发生，增加新生儿的发病率和死亡率。因此，大多数专家建议在怀孕期间使用胰岛素，以维持血糖接近正常。除非对胎儿的益处大于潜在风险，否则不应在妊娠期间使用本品。
尚未对孕妇使用本品或其单一成分进行适当的对照研究。尚未进行与该产品相关的动物试验。以下数据是单独使用吡格列酮和二甲双胍时的研究结果。
盐酸吡格列酮
在器官生长过程中，大鼠口服80 mg/kg，家兔口服160 mg/kg(以mg/m计，分别约为最大推荐口服剂量的17倍和40倍)，未发现吡格列酮致畸作用。当大鼠口服超过40mg/kg/天时(以mg/m计，相当于最大推荐口服剂量的10倍左右)，可观察到过期分娩和胚胎毒性(如着床后流产增加、发育延迟和出生体重下降)。在大鼠的后代中没有发现功能或行为毒性。当家兔口服剂量达到160 mg/kg(以mg/m计)时，可观察到胚胎毒性，约为人类最大推荐口服剂量的40倍。当大鼠在妊娠晚期和哺乳期接受10 mg/kg或以上的口服剂量(以mg/m计，约为最大推荐口服剂量的两倍)时，其后代体重减轻并出现出生后生长迟缓。
盐酸二甲双胍
大鼠和家兔口服600mg/kg/天，按体表面积计算，分别相当于临床日口服剂量2000 mg的2倍和6倍。盐酸二甲双胍无致畸作用。致死浓度试验显示二甲双胍存在胎盘屏障。
哺乳期妇女
尚未开展关于哺乳期妇女使用该产品的研究。当单独使用吡格列酮和二甲双胍时，吡格列酮和二甲双胍都可以分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。尚不清楚盐酸吡格列酮或二甲双胍在人体内能否分泌到乳汁中。因为许多药物可以分泌到乳汁中，所以哺乳期妇女不应使用本品。如果停用该产品，仅靠调整饮食是无法很好的控制血糖的。建议使用胰岛素。盐酸吡格列酮
在盐酸吡格列酮的安慰剂对照临床试验中，约500名患者年龄超过65岁。这些患者与年轻患者在疗效和安全性方面没有显著差异。
盐酸二甲双胍
二甲双胍的对照临床试验中没有纳入足够数量的老年患者，目前还不能确定年轻患者和老年患者对该药物的反应是否存在差异，其他临床试验的报告也不能证实这种差异。二甲双胍通过肾脏排泄，如果发生肾功能不全，会增加严重副作用的发生。由于衰老与肾功能有关，故本品随年龄增长慎用。谨慎选择剂量，定期检测肾功能。一般情况下，老年患者不应增加到本品的最高剂量。盐酸吡格列酮
在健康志愿者中研究了吡格列酮(45 mg，1次/天)与以下药物之间的相互作用。结果如下:
口服避孕药:服用吡格列酮(45 mg，1次/天)和口服避孕药(1 mg炔雌醇加0.035 mg炔雌醇，1次/天)21天，炔雌醇的AUC(0-24h)和Cmax分别下降65438。炔雌醇药代动力学参数变化的临床意义仍不确定。
咪达唑仑:同时服用吡格列酮和单剂量咪达唑仑糖浆65，438+05天时，咪达唑仑的AUC(0-24h)和Cmax下降26%。
硝苯地平ER:男女志愿者，联合应用吡格列酮(45 mg，1次/天)7天，硝苯地平ER(30 mg，1次/天)4天。硝苯地平与最小二乘法平均值(90%CI)的比值不变，Cmax为0.83(.硝苯地平药代动力学参数变化的临床意义尚不明确。
酮康唑:吡格列酮(45 mg，1次/天)与酮康唑(200 mg，2次/天)合用7天，吡格列酮最小二乘法平均值(90%CI)比值不变。Cmax为1.14(1.06-1.23)，AUC为1.34(1.26-1.41)，Cmin为65438+。
阿托伐他汀钙:吡格列酮(45 mg，1次/天)和阿托伐他汀钙(立普妥，80 mg，1次/天)联合使用7天，均方方法(90%CI)与未改变的吡格列酮之比为0.69 (0.57)。与未改变的阿托伐他汀钙的最小二乘法平均值(90%CI)相比，Cmax为0.77(0.66-0.90)，AUC为0.86(0.78-0.94)，Cmin为0.92(0.82-1.02)。
吉非托贝齐:10名健康志愿者服用吉非托贝齐(600mg口服，每日2次，CYP2C8的抑制剂)2天，同时服用吉非托贝齐(600mg口服，每日2次)和吡格列酮(30mg口服)。结果显示吡格列酮(AUC0-24)的暴露。
利福平:10健康志愿者连续5天服用利福平(口服600mg，1次/天，一种CYP2C8诱导剂)，同时服用利福平(口服600mg，1次/天)和吡格列酮(口服30mg)。结果表明，吡格列酮的AUC下降。
在与其他药物相互作用的研究中，吡格列酮对下列药物的药代动力学指标无明显影响:非索非那定、格列吡嗪、地高辛、华法林、盐酸雷尼替丁或茶碱。
盐酸二甲双胍
呋塞米:选择健康受试者，单剂量二甲双胍和呋塞米相互作用的研究表明，联合用药影响两种药物的药代动力学参数。呋塞米增加了二甲双胍的血药浓度，Cmax增加了22%，AUC增加了15%，二甲双胍的清除率无明显变化。与单一药物相比，二甲双胍联合用药降低了呋塞米的Cmax (365，438+0%)、AUC (65，438+02%)和终末半衰期(32%)，并且没有改变呋塞米的肾清除率。尚未有长期用药的报告。
硝苯地平:选取健康受试者，单剂量二甲双胍与硝苯地平的药物相互作用研究表明，联合应用硝苯地平使二甲双胍的血药浓度增加，Cmax增加20%，AUC增加9%，尿排泄量增加，但Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平似乎能增强二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平影响不大。
阳离子药物:肾小管分泌排泄的阳离子药物(如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎那定、奎宁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、万古霉素)与二甲双胍相互作用，因为它们竞争同一个肾小管转运系统。在健康受试者中观察了单剂量和多剂量二甲双胍和口服西咪替丁之间的相互作用。血浆和全血中二甲双胍的峰浓度增加了60%，AUC增加了40%。在单剂量研究中，消除半衰期没有变化。二甲双胍不影响西咪替丁的药代动力学参数，这种相互作用理论上仍然存在(西咪替丁除外)。因此，建议服用近期肾小管排泄的阳离子药物的患者应仔细监测并适当调整本品和/或干扰药物的剂量。
其他:部分药物可引起高血糖，导致血糖控制失败。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、类固醇、吩噻嗪、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞剂和异烟肼。当这些药物与本品合用时，患者应注意观察并保持适当的血糖控制水平。
在健康受试者中进行的单剂量二甲双胍与普萘洛尔和二甲双胍与布洛芬的相互作用研究表明，它们之间没有干扰。
二甲双胍与血浆蛋白的结合率可以忽略不计，因此不与蛋白结合率高的药物相互作用，如水杨酸盐、磺胺、氯霉素、丙磺舒等。盐酸吡格列酮
在一项临床对照试验中，一名患者服用了过量的盐酸吡格列酮。一位男性患者以120mg/天的剂量服用了4天，接下来的7天剂量达到了180mg/天。他说，在此期间没有出现临床症状。
当出现用药过量时，应根据患者的临床症状和体征给予适当的支持治疗。
盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍导致药物过量，包括摄入量超过50克。在大约10%的药物过量事件中发生了低血糖，但未确定与盐酸二甲双胍有关。大约32%的药物过量事件中出现乳酸性酸中毒。在良好的血流动力学条件下，二甲双胍可透析至170mL/min。对于怀疑药物过量的患者，可采用血液透析清除体内蓄积的二甲双胍。药理作用
本品含有两种对二型糖尿病作用机制不同的降糖药:盐酸二甲双胍，属于双胍类；盐酸吡格列酮属于噻唑烷二酮类。
盐酸吡格列酮
盐酸吡格列酮的作用机制依赖于胰岛素的存在。盐酸吡格列酮可降低外周和肝脏的胰岛素抵抗，增加胰岛素依赖的葡萄糖治疗，降低肝脏葡萄糖输出。盐酸吡格列酮是高选择性过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的激动剂。其主要作用机制是激活脂肪、骨骼肌、肝脏等受胰岛素影响的组织中的PPARγ核受体，从而调节胰岛素反应基因的转录，控制血糖的产生、转运和利用。
吡格列酮可降低二型糖尿病糖尿病胰岛素抵抗引起的高血糖、高胰岛素血症和高甘油三酯血症。在许多胰岛素抵抗的动物模型中可以观察到，吡格列酮的代谢物可以增加胰岛素依赖组织的敏感性。
盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍可以改善二型糖尿病患者的糖耐量，降低基础血糖和餐后血糖。盐酸二甲双胍通过增加外周血糖的吸收和利用，减少肝脏糖的产生，减少肠道糖的吸收，提高胰岛素敏感性。
毒理学研究
该产品未经研究。以下数据是单独使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍时的研究结果。
盐酸吡格列酮
遗传毒性:Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序DNA合成试验和体内微核试验均为阴性。
生殖毒性:在交配前和整个妊娠期，本品每日口服剂量达到40mg/kg/天(相当于临床推荐最大剂量的9倍)，对雌、雄大鼠生育能力无不良影响。
致癌性:用雌性和雄性大鼠进行了为期2年的致癌性试验。口服剂量达到63mg/kg/天(相当于临床最大推荐剂量45 mg的14倍)。结果表明，除膀胱外，其他器官均未出现给药引起的肿瘤。在剂量≥4mg/kg/天(按体表面积换算，几乎等于临床推荐的最大剂量)时，雄性大鼠出现良性或恶性移行细胞肿瘤。这些结果和人之间的相关性还不清楚。对雄性和雌性小鼠进行了为期两年的致癌性试验。口服剂量达到100mg/kg/天(相当于临床推荐最大剂量的11倍)。结果，在任何器官中都没有发现肿瘤。在超过1800名接受该产品为期一年的临床试验的患者的尿液细胞学前瞻性评估中，未发现膀胱肿瘤。
盐酸二甲双胍
遗传毒性:盐酸二甲双胍在以下体外试验中未显示致突变性:Ames试验(鼠伤寒沙门氏菌)、基因突变试验(小鼠淋巴瘤细胞)或染色体畸变试验(人淋巴细胞)。小鼠微核试验结果也为阴性。
生殖毒性:雄性和雌性大鼠，口服剂量高达600mg/kg/天(按体表面积计算相当于本品最高剂量二甲双胍的3倍)，其生育能力不受影响。
致癌性:对大鼠和小鼠分别进行了104周和91周的致癌性试验。口服剂量达到900mg/kg/日和1500mg/kg/日(按体表面积计算相当于本品2000 mg二甲双胍的4倍)，对雄性或雌性小鼠均未发现致癌性。同样，在大鼠中也没有发现潜在的致癌性。然而，在口服900毫克/千克/天的雌性大鼠中出现了一例良性间质性子宫息肉。